Pulmonale Hypertension:
Die pulmonal-arterielle Hypertension (PAH) ist durch Steigerung des pulmonal-arteriellen Druckes und Erhöhung des Lungengefässwiderstandes charakterisiert. Durch einen progressiven Verlauf kommt es beim Unbehandelten innerhalb von zwei bis drei Jahren nach Diagnosestellung zu Rechtsherzversagen und Tod. Diagnostisch ist entscheidend, die chronisch-thromboembolische PH (CTEPH) von der primären PH (PPH) abzugrenzen. Während für die CTEPH die pulmonale ThromboEndarteriektomie eine kausale Therapieform darstellt, steht für die PPH in erster Linie die medikamentöse Therapie zur Verfügung.
Allen PAH-Formen gemeinsam ist eine Steigerung des pulmonal-arteriellen Druckes (mittlerer Pulmonalisdruck >25<=mmHg in Ruhe oder unter Belastung) und Erhöhung des Pulmonalgefässwiderstandes. Mit einer Prävalenz von 1–2 pro Million ist der Prototyp der PH, die primär pulmonale Hypertension (PPH), eine seltene Erkrankung. Die chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertension kommt dahingegen viel häufiger vor und stellt wahrscheinlich die häufigste Form der pulmonalen Hypertension dar.
Wegen der Unmöglichkeit einer frühen Diagnosestellung existieren allerdings keine exakten Fallzahlangaben.
Pathologie und Pathobiologie
Mit Linkage-Analyse von PPH-Familien konnte ein verantwortliches Gen auf Chromosom 2q31-32 als TGF-beta-Rezeptor-verwandtes Gen Bone morphogenic protein receptor II lokalisiert werden. Ein zweites Gen, die Activin-receptor-like Kinase 1 (ALK1), wurde bei Patienten mit PPH bei hereditärer hämorrhagischer Telangiektasie beobachtet. Beide Mutationen betreffen Proteine aus der Transforming growth factor beta (TGF-beta)-Rezeptor-Superfamilie – nämlich Serin-Threonin-Kinasen, die das Zellwachstum steuern. Die geringe Penetranz des Gens führt nur in 10–20% zur Krankheitsmanifestation. Eine genetische Prädisposition für die Erkrankung in Kombination mit einem präzipitierenden Faktor (zum Beispiel Appetitzüglereinnahme über mehr als 3 Monate) könnte für andere PH-Formen verantwortlich sein, womit ein Schlüsselmechanismus der Pathogenese der PPH als TGF-beta-Rezeptor-abhängiger Prozess identifiziert ist. Wahrscheinlich werden in nächster Zeit noch weitere Mutationen erkannt werden, die Gene aus diesem molekularen Regelkreis betreffen.
Die pathologischen Veränderungen in den Pulmonalgefässen erlauben keine Differenzierung zwischen den unterschiedlichen Entitäten der PH – die Gewebe von erkrankten Patienten mit PH repräsentieren einen Endpunkt der Erkrankung. Die derzeit anwendbaren Therapiestrategien modulieren nicht-TGF-beta-nahe Signalmechanismen und sind daher nicht kausal wirksam.
Medikamentöse Therapie
Da Vasokonstriktion und thrombotischer Verschluss der Widerstandsgefässe der Lunge den Krankheitsprozess beschleunigen, werden derzeit Vasodilatatoren mit verschiedenen Angriffspunkten am glatten Gefässmuskel und Antikoagulierung als Therapie eingesetzt (besonders in der Langzeittherapie der schweren PH mit mPAP >35mmHg). Noch vor wenigen Jahren wurde die medikamentöse Therapie der PH nur als Überbrückung zur Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation betrachtet, heute sind sie eine Alternative zur Transplantation, wobei in den kommenden Jahren verschiedene Kombinationstherapien erprobt werden.
Neben der Vasodilatatortherapie wirken Antikoagulation, Glykoside und Diuretika unterstützend. Ausserdem sollten Patienten körperliche Anstrengung meiden, da diese zur dramatischen Steigerung des Pulmonalgefässdruckes führen können. Ebenso gehören Geburtenkontrolle und die Vermeidung von Östrogen-Progesteron-Präparaten zu empfohlenen Massnahmen bei jungen Frauen mit PH, da Schwangerschaft und die postpartale Periode die PH gravierend verschlechtern können.
Vasodilatation mit Kalziumkanalblocker
Basierend auf den Austestungsergebnissen werden Responder auf Kalziumkanalblocker eingestellt. Die Langzeitdosierung richtet sich nach der maximalen Dosis, die bei der akuten Austestung ohne Nebenwirkungen toleriert wurde, und liegt ein bis zwei Schritte unterhalb der akut tolerierten Dosis, zum Beispiel 20–40mg Nifedipin oder 60–120mg Diltiazem unterhalb der Maximaldosis. Zu den Nebenwirkungen gehören Reizleitungsstörungen, negative Inotropie und eine reflektorische Steigerung des beta-adrenergen Tonus. Ausser in leichten Fällen von PH bei Patienten mit aussergewöhnlichem Responderstatus (PVR- und MPAP-Reduktion unter Vasodilatation>50%) sollen Kalziumkanalblocker nicht als hochdosierte Monotherapien (zum Beispiel 100mg Nifedipin oder 720mg Diltiazem) eingesetzt werden.
Anders ist die Therapie für Non-Responder: Geeignete Patienten erhalten eine kontinuierliche intravenöse oder subkutane Prostazyklintherapie unter Verwendung einer Infusionspumpe.
Prostaglandine
Die Verwendung von Prostaglandinen basiert auf der Beobachtung, dass es bei der PH zu einem Ungleichgewicht zwischen Thromboxan- und Prostazyklinmetaboliten kommt, und auf dem Nachweis vom Verlust der Prostazyklinsynthase im pulmonalen Gefässbett. Prostaglandine vermindern den pulmonal-arteriellen Druck, steigern die Herzauswurfleistung, verbessern den systemischen Sauerstofftransport und können möglicherweise das Pulmonalgefässremodelling rückgängig machen. Das Fehlen einer akuten Reaktion auf Prostaglandine schliesst einen positiven Langzeiteffekt nicht aus. Eine sich entwickelnde Toleranz gegenüber Prostaglandinen scheint auf Dosiserhöhung anzusprechen.
Die Mediierung der Vasodilatation erfolgt durch die Aktivierung von spezifischen GI2-Membranrezeptoren, die an das Adenylat- und Guanylatzyklasesystem gekoppelt sind. Andere Wirkungen, ebenfalls von spezifischen Rezeptoren mediiert, beinhalten die Inhibierung der Plättchenaktivierung und -aggregation, aber auch die Adhäsion von Leukozyten an Endothelzellen. Häufige Nebenwirkungen sind kutanes Flushing und Kopfschmerzen, die üblicherweise wenige Minuten nach Absetzen der Infusion verschwinden. Manchmal kommt es zu Bradykardie und schwerer systemischer Hypotonie, seltener sind gastrointestinale Symptome festzustellen.
Zusammenfassend ist der Effekt vasodilatatorischer Substanzen auf die PPH besser als auf andere Formen von PAH (wie zum Beispiel PAH-assoziiert mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts, portaler Hypertension, HIV-Infektion, Medikamenten/ Drogen, Appetitzügler). Auch in der einzigen rezenten Vasodilatator-Studie bei PH, die auch CTEPH-Patienten einschloss (AIR-Studie mit Iloprost), waren die Ergebnisse für die Subgruppe der „sekundären PH“ deutlich schlechter.
Epoprostenol
Die Langzeitgabe von Epoprostenol ist eine aufwendige Prozedur und erfordert den vollen Einsatz des Patienten und des behandelnden Arztes. Diese Therapie sollte nur von Klinikern mit Erfahrung im Management von PH-Patienten eingesetzt werden. Derzeit besteht die Indikation für diese Behandlung bei Patienten in der funktionellen Klasse III oder IV der New York Heart Association, die auf konventionelle Therapie nicht ansprechen. Das Medikament wird ambulant mit Hilfe einer tragbaren, Überdruck-gesteuerten Infusionspumpe, die mit einem subklavischen oder jugulären permanenten Zentralvenenkatheter in Verbindung steht, verabreicht.
Temporär kann auch ein peripher-venöser Zugang verwendet werden.
Inhalatives Prostazyklinanalogon Iloprost
Ein neues Präparat zur Behandlung der PH ist das Prostazyklinanalogon Iloprost, welches ein biphasisches plasmatisches Eliminationsprofil mit einer Halbwertszeit von 30 Minuten hat. Nach Inhalation von Ilomedin-Aerosol haben kontinuierliche rechtsventrikuläre Druckmessungen eine signifikante Reduktion des pulmonal-arteriellen Druckes über 45 Minuten ergeben. Daher sollten Inhalationen in 90-Minuten-Intervallen erfolgen. Nicht randomisierte Beobachtungen zeigten sowohl günstige Ergebnisse als auch keinen therapeutischen Effekt. Die randomisierte AIR-Studie zeigte eine 17%ige Reduktion des kombinierten Endpunkts NYHA-Stadium und 6-Minuten-Gehtest in der behandelten Gruppe.
Orales Prostazyklinanalogon Beraprost
Darüber hinaus wurden oral aktive Prostazyklinanaloga entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass Beraprost das Gleichgewicht zwischen der Thromboxan- und Prostazyklinbiosynthese verbessert und möglicherweise eine vorbeugende Wirkung gegen die Progression des Pulmonalgefässremodellings entfaltet. Eine randomisierte Studie mit 130 Patienten, die doppelblind maximal 4×120µg Beraprost in 8–12 Einzeldosen pro Tag einnahmen, zeigte eine Verbesserung des 6-Minuten-Gehtests um 22,8m bei PPH-Patienten, während in der Gesamtgruppe eine Verbesserung um nur 9,6m zu beobachten war.
Subkutanes Prostazyklinanalogon Treprostinil
Das subkutan zu verabreichende Prostazyklinanalogon (UT-15, Treprostinil) steht seit 1999 zur Verfügung. Die vierfach molare Konzentration entfaltet die gleiche hämodynämische Wirksamkeit wie intravenös verabreichtes Prostazyklin. Der Wirkungsmechanismus ist ebenso ungeklärt wie der von Epoprostenol. Ein Angriffspunkt könnte allerdings in einem zentralen Hemmeffekt auf Entzündungsreaktionen liegen. Die klinische Hauptlimitierung dieses Medikaments scheint im kutanen vasodilatatorischen Effekt zu liegen. Dosissteigerungen werden durch schmerzhafte Schwellungen limitiert, die allerdings im Lauf der Zeit auf ungeklärte Weise abklingen (Abb. 2). Eine randomisierte Studie an 469 Patienten („P1-06“) zeigte bei einer Dosis von nur ~10ng/kg.min zum 12-Wochen-Zeitpunkt eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke um 15m, und eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Parameter. Die Möglichkeit einer Umstellung von intravenösem Epoprostenol auf subkutanes Treprostinil ist dokumentiert.
Endothelin-Antagonisten Bosentan und Sitaxentan
Endothelin (im engeren Sinn ET-1) wurde 1988 kloniert und ist der potenteste der bekannten endogenen Vasokonstriktoren. Für die pathophysiologische Rolle von Endothelin in der PH sprechen Plasmaspiegelmessungen, die erhöhte ET-1-Werte bei PH festgestellt haben und mit dem Krankheitsschweregrad korrelierten, und Genexpressionsstudien. Die BREATHE-1-Studie (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension), die in 11 Ländern 213 Patienten zur Einnahme von 2x125mg oder 2x250mg Bosentan oder Placebo randomisierte, zeigte nach 16 Wochen bei 69 Kontrollen und 144 Bosentan-behandelten Patienten eine Zunahme des 6-Minuten-Gehtests um 40m, sowie eine signifikante hämodynamische Verbesserung. Kopfschmerzen, Nasenschleimhautschwellungen und reversible Leberenzymerhöhungen waren die in 10–20% der behandelten Patienten beobachtete Nebenwirkungen. In einer offenen 12-Wochen-Studie an Patienten mit PAH, assoziiert mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts im funktionellen Stadium II, III, oder IV, wurde auch der selektive Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist Sitaxentan in einer Dosierung zwischen 100 und 500mg zweimal täglich untersucht. Das Medikament verbesserte 6-Minuten-Gehstrecken und Hämodynamik signifikant, führte aber in einem Fall zu einer tödlichen Hepatitis.
Stickstoffmonoxid (NO)
NO (oder endothelium-derived relaxing factor, EDRF) ist ein potenter Vasodilatator. NO aktiviert die Guanylatzyklase in pulmonalen glatten Gefässmuskelzellen, wobei es durch Anstieg von cGMP und Abfall der intrazellulären Kalziumkonzentration zur Relaxation von glatten Muskelzellen kommt. NO reagiert mit Oxyhämoglobin, was zur Bildung von Methämoglobin, Nitriten und Nitraten führt. Weil NO durch Hämoglobin inaktiviert wird, ist dessen vasorelaxierende Wirkung auf die abluminale Oberfläche des Endothels beschränkt. Durch Inhalation von NO kann dieses Hindernis aber überwunden werden. NO erreicht die abluminalen pulmonalen Arteriolen, die an die Bronchiolen und Alveolen grenzen, über einen ähnlichen Weg wie Kohlenmonoxid.
Vor kurzem wurde gezeigt, dass NO bei verschiedenen hypertensiven Zuständen des ulmonalgefässbettes rasch und selektiv die Pulmonalgefässe dilatieren kann. Es findet daher bei hypoxischer pulmonaler Vasokonstriktion, persistierendem Lungenhochdruck bei Neugeborenen, kongenitalen Herzerkrankungen, adult respiratory distress syndrome (ARDS), chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen und PPH Verwendung. Die chronisch ambulante Applikation, sowohl in kontinuierlicher Form als auch in Form von ‚spikes‘, ist derzeit im Frühstadium der klinischen Evaluierung.
Phosphodiesterasehemmer
Der diesem Therapieansatz zugrunde liegende Mechanismus ist eine intrazelluläre Steigerung der cGMP-Spiegel durch selektive Hemmung von Phosphodiesterase-Typ-5, zum Beispiel durch Sildenafil oder Tadanafil. Experimentelle Ergebnisse zeigten die Effizienz dieser Therapie, sodass bereits erste klinische Beobachtungen vorliegen.
Sildenafil steigert im Gegensatz zu NO den Cardiac Output, ohne den Wedge-Druck zu verändern und senkt damit den Lungengefässwiderstand.
Kombinationstherapien
Kombinationstherapien von Endothelin-Rezeptor-Blockern und Prostazyklinen sind im klinischen Erprobungsstadium. Im Tierversuch zeigten sich bei der oralen Applikation von Beraprost mit Bosentan („BB“) additive günstige Effekte. Inhalatives Prostazyklin, dessen pulmonal-selektive Wirkung durch Aufrechterhaltung des Ventilations-Perfusionsquotienten ideal erscheint, wurde mit einem Phosphodiesterasehemmer kombiniert, um die Wirkungsdauer zu verlängern und damit die Wirkung zu potenzieren. Zur Steigerung der Wirksamkeit kann auch NO zusammen mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren eingesetzt werden.
Antikoagulierung
Orale Antikoagulantien werden aufgrund des häufigen histopathologischen Befundes von Thromben in den kleinen Widerstandsgefässen der Lunge eingesetzt. Im transösophagealen Echo und bei Magnetresonanzuntersuchungen sind Slow-Flow-Phänomene mit Sludging und Mikrokavitationen bei Patienten mit Pulmonalgefässwiderständen von über 1.000 Dynes sek cm-5 zu beobachten. Daher kann es zu Thrombenbildung in den grossen Pulmonalarterien kommen, was die Differenzialdiagnose der PH erschwert.
Thrombose in den kleinen Lungengefässen könnte auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der PH spielen. So analysierten Wagenvoort und Wagenvoort Pdostmortem-Lungen von 156 Patienten mit PPH. Bei 31 von 156 Patienten fanden sie organisierte Thromben in kleinen Pulmonalgefässen. Ausserdem hat eine Reihe von Studien gezeigt, dass Antikoagulation bei PH-Patienten das Leben verlängert. Hierbei ist orale Antikoagulierung mit Koumadinen die Therapie der Wahl. Wegen chronischen Rechtsherzversagens und Gefahr einer Leberstauung mit Abfall der zirkulierenden plasmatischen Gerinnungsfaktoren ist die International Normalized Ratio zwischen 1,5 und 2,5 empfohlen. Die orale Antikoagulierung wird auch parallel zur Langzeittherapie mit Prostazyklinen eingesetzt.
Unter bestimmten Umständen kann die Antikoagulierung auch mit subkutanen niedermolekularen Heparinen durchgeführt werden.
Glykoside und Diuretika
Glykoside werden zur Prävention von atrialen Arrhythmien eingesetzt. Da die Vorhofsystole aufgrund des erhöhten enddiastolischen Ventrikeldruckes entscheidend zur Ventrikelfüllung beiträgt, können atriale Arrhythmien tödlich verlaufen. Ein positiv inotroper Effekt von Glykosiden auf den rechten Ventrikel konnte nicht gezeigt werden.
Diuretika werden zur Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz eingesetzt. Kaliumsparenden Diuretika, z.B. Spironolakton, wird dabei speziell in Frühstadien der Erkrankung der Vorzug gegeben, weil ihre Aldosteron-antagonisierende Wirkung im Falle von Leberstauung erwünscht ist und eine tägliche Verabreichung möglich ist.
[@uelle Universimed]