Ergebnisse der Behandlung mit oralem Tracleer (Bosentan)
Phase IIIb-Studie wurde anlässlich der Jahreskonferenz der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (EGK) in Wien vorgestellt
Actelion Ltd. (SWX: ATLN) gab die Ergebnisse einer Studie bekannt, in der ihr dualer Endothelin Rezeptor-Antagonist (ERA) Tracleer® (Bosentan) in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion (humane Immundefizienz) geprüft wurde.
Die Analyse der Daten dieser offenen Studie ergab, dass sich nach einer 16-wöchigen Behandlung mit Tracleer® sowohl die hämodynamischen Parameter, die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehtest), die Herz-Lungenfunktion als auch die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zum Ausgangswert statistisch signifikant verbessert hatten. Die Ergebnisse deuten ausserdem darauf hin, dass Tracleer® in Kombination mit einer antiviralen Therapie verabreicht werden kann und gut dabei vertragen wird.
Dr. Olivier Sitbon vom Zentrum für Lungengefässerkrankungen am Hôpital Antoine Béclère in Clamart, Frankreich, präsentierte die Studienergebnisse heute anlässlich der Jahreskonferenz der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (EGK) in Wien.
Dr. Sitbon kommentierte: Diese Ergänzungsstudie hat uns nützliche und wichtige Erkenntnisse über den Einsatz von Tracleer® bei Patienten gebracht, die gegen HIV behandelt werden. Ich bin sehr erfreut, dass die Lebensqualität dieser PAH-Patienten durch die Behandlung nachweislich positiv beeinflusst werden konnte.
Tracleer® ist derzeit in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union, Kanada, Australien, Israel und der Schweiz als Therapie bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) registriert und erhältlich.
Das Studiendesign von BREATHE-4
Im Verlauf der BREATHE-4-Studie (Bosentan Randomized trial of Endothelian Antagonist THEerapy for Pulmonary Hypertension-4), einer multizentrischen, internationalen, offenen Phase IIIb-Studie ohne Vergleichsgruppe, wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Tracleer® (Bosentan) über einen Zeitraum von 16 Wochen bei 16 HIV-Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie geprüft. Ursprünglich waren insgesamt 30 Patienten für diese Studie vorgesehen. Die Rekrutierung wurde jedoch vorzeitig eingestellt, da die Studienleiter die beobachteten positiven Ergebnisse für klinisch bedeutsam und ihre sofortige Veröffentlichung für angebracht hielten.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis der Veränderung folgender Parameter im Vergleich zum Ausgangswert gemessen: der Hämodynamik, der körperlichen Leistungsfähigkeit (in einem 6-minütigem Gehtest), der Verschlechterung des klinischen Krankheitszustands und der Herz-Lungenfunktion gemäss WHO-Klassifikation. Um die Anwendungssicherheit zu ermitteln, wurden standardisierte Verfahren (Leberfunktionstests) eingesetzt und eine zusätzliche Routineuntersuchung zur Erfassung des HIV-Status (Ermittlung der Anzahl der CD4-Zellen und der viralen Belastung) durchgeführt.
Ergebnisse der BREATHE-4-Studie
Nach 16 Wochen wurden hochsignifikante Verbesserungen des Herzindexes und des Lungengefässwiderstands beobachtet (p<0,001). Diese hämodynamischen Veränderungen resultierten in einer verbesserten Geometrie und Funktion der rechten Herzkammer, wie im Doppler-Echokardiogramm aufgezeigt werden konnte.
Die in 6 Minuten zurückgelegte Entfernung konnte mit 424 Metern (±57) nach 16 Wochen gegenüber einem Ausgangswert von 333 Metern (±79) um 91 Meter gesteigert werden (hochsignifikant bei p<0,001). Der Schweregrad der Herzinsuffizienz gemäss NYHA hatte nach 16-wöchiger Behandlung mit Tracleer® abgenommen. Keiner der Patienten starb oder musste aufgrund pulmonaler arterieller Hypertonie mit Epoprostenol behandelt oder hospitalisiert werden. Eine Beeinträchtigung der virologischen Kontrolle der HIV-Infektion durch Bosentan wurde nicht festgestellt.
Unter Tracleer® wurde eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der an PAH leidenden HIV-Patienten, vor allem in physischer Hinsicht, beobachtet. Die Werte bezüglich der körperlichen Leistungsfähigkeit (p<0,001), des allgemeinen Gesundheitszustands (p<0,001) und der Vitalität (p=0,002) sowie des geistigen Zustands und der gesellschaftlichen Integrationsfähigkeit verbesserten sich signifikant.
Über PAH
In den USA und Europa leiden gegenwärtig ungefähr 100.000 Patienten an pulmonaler arterieller Hypertonie. Diese Zahl beinhaltet PPH oder PAH im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie zum Beispiel Sklerodermie, einer degenerativen Bindegewebserkrankung [1], oder HIV. Für PAH-Patienten ist eine frühzeitige Diagnose wichtig. Die ersten Symptome der Erkrankung sind unspezifisch (z.B. Kurzatmigkeit) und die Diagnosestellung erfolgt oftmals verzögert, da die Symptome entweder nicht erkannt oder anderen Erkrankungen zugeordnet werden.
Über PAH bei HIV-Infektionen
PAH ist eine schwerwiegende Komplikation der viral-bedingten humanen Immundefizienz (HIV). PAH tritt bei etwa 0,5 Prozent der HIV-infizierten Patienten auf und hat einen signifikanten Anstieg der Erkrankungs- und Sterberate zur Folge. Die Erkrankung äussert sich ähnlich wie bei PPH vor allem in Symptomen wie Kurzatmigkeit, insbesondere bei körperlicher Anstrengung. Diese Patienten sprechen sehr selten auf Gefässerweiterungs-tests an.
Die meisten der an PAH erkrankten HIV-Patienten fallen zum Zeitpunkt der Diagnose in die Kategorie III oder IV (mittelschwer bis schwer) gemäss WHO-Klassifizierung [2]. Es wird angenommen, dass die Endothelschicht infolge der HIV-Infektion beschädigt wird und die direkte Freisetzung von Endothelin eine Verengung der Blutgefässe bewirkt [3]. HIV-Patienten, die an PAH erkranken, haben den Studienergebnissen zufolge eine im Vergleich zu anderen HIV-Patienten um die Hälfte reduzierte Lebenserwartung (zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt die mittlere Überlebensrate bei PAH 1,3 Jahre, gegenüber 2,6 Jahren bei HIV-Patienten, die nicht an PAH leiden [4]).
Tracleer® bei PAH – Zulassungsstudien
Tracleer®, der erste orale duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist, hat seine Wirksamkeit in zwei plazebo-kontrollierten Zulassungsstudien gezeigt [1,5]. Tracleer® führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen des primären Wirksamkeits-Endpunktes in Bezug auf die körperliche Belastbarkeit: die Patienten erreichten einen signifikant grösseren und klinisch bedeutsamen Zuwachs der Gehstrecke im Vergleich zu Plazebo.
Die klinischen Studien belegten ausserdem die Wirksamkeit von Tracleer® durch eine signifikant reduzierte Dyspnoe (Kurzatmigkeit), eines der am meisten beeinträchtigenden Symptome für PAH-Patienten. Darüber hinaus ist eine Behandlung mit Tracleer® mit einer signifikanten Verzögerung der klinisch beobachtbaren Krankheitsprogression verbunden [5]. Die klinische Krankheitsprogression ist definiert als der kombinierte Endpunkt von Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch wegen Verschlechterung der PAH oder Beginn einer Epoprostenol-Therapie.
In klinischen Zulassungsstudien wiesen etwa 11% der mit Tracleer® behandelten PAH-Patienten abnormale, jedoch reversible Erhöhungen der Leberenzymwerte auf. Daher ist eine monatliche Kontrolle der Leberenzymwerte erforderlich. Wegen des Risikos einer Schädigung des ungeborenen Kindes dürfen Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, Tracleer® nicht einnehmen.
Tracleer® bei PAH – Ergänzungsstudien und langfristige Folgestudien
Actelion hat verschiedene Ergänzungsstudien durchgeführt, um das Profil von Tracleer® als Präparat zur Behandlung von PAH noch genauer zu bestimmen. In der BREATHE-2-Studie erhielten erwachsene PAH-Patienten zu Beginn intravenöses Epoprostenol, bevor ihnen in Kombination Tracleer® verabreicht wurde [6]. Im Rahmen der BREATHE-3-Studie wurde Tracleer® allein und in Kombination mit Epoprostenol an Kindern mit PAH untersucht [7]. Um festzustellen, ob die langfristige Gabe von Tracleer® als Medikament der ersten Wahl den Krankheitszustand von PAH-Patienten positiv beeinflusst, hat Actelion die Patientendaten von 169 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, die zuvor schon an den zwei Zulassungsstudien teilgenommen hatten, erfasst und analysiert [8].
[1] Channick R et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo controlled study. Lancet 2001; 358:1119-23 [2] Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognostic factors for survival in human immuno deficiency virus associated-pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1433-1439. [3] Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension. Analytic review of 131 cases. Chest 2000; 118:1133-1141. [4] Opravil M, Pechère M, Speich R, Joller-Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:990-995. [5] Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002:346:896-903. [6] Humbert M, Barst RJ et al. Safety and efficacy of bosentan combined with epoprostenol in patients with severe pulmonary arterial hypertension. Am J Resp. Crit. Care Med 2003; 167(7), A441 [7] Barst RJ, Dunbar I et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73:372-82. [8] McLaughlin V, Sitbon O, Rubin LJ et al. The effect of first-line bosentan on survival of patients with primary pulmonary hypertension. Abstract presented at American Thoracic Society, 2003. [@uelle www.actelion.com / ALLSCHWIL, SCHWEIZ – 2. September 2003 – ]