Actelion Pharmaceuticals Ltd / Actelion stellt Zulassungsantrag bei europäischer Behörde EMA für Selexipag (Uptravi) zur Behandlung von Patienten mit pulmonaler artieller Hypertonie .
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ALLSCHWIL, SCHWEIZ – 02 Dezember 2014 – Actelion Ltd (SIX: ATLN) teilte heute mit, dass das Unternehmen einen zentralisierten Zulassungsantrag für Selexipag (Uptravi®) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) eingereicht hat. Der Antrag wird nun von der Behörde geprüft werden. Weitere Zulassungsanträge werden in Kürze bei der FDA und bei Behörden in anderen Ländern eingereicht werden.
Der Zulassungsantrag für Selexipag, dem ersten selektiven, oralen IP-Prostazyclin-Rezeptor-Agonisten, basiert auf den positiven Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GRIPHON, an der 1’156 Patienten teilnahmen.
Wie bereits im Juni 2014 berichtet wurde, konnte in der GRIPHON-Studie nachgewiesen werden, dass Selexipag das Risiko eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses gegenüber Plazebo um 39% (p<0.0001) verminderte. Die beobachtete Wirksamkeit war über wichtige Untergruppen (Alter, Geschlecht, WHO-Funktionsklasse, PAH-Ätiologie und PAH-spezifische Grundmedikation) hinweg konsistent. Patienten wurden für eine Dauer von bis zu 4,2 Jahren behandelt. Das Verträglichkeitsprofil von Selexipag in der GRIPHON-Studie entsprach dem anderer Prostazyklin-Therapien.
Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion kommentierte: „Es freut mich ausserordentlich, dass wir diesen Zulassungsantrag noch 2014 einreichen können. Damit unterstreichen wir erneut unser Anliegen, der PAH-Gemeinschaft neue Behandlungsmöglichkeiten so schnell wie möglich zur Verfügung zu stellen. Mit Selexipag wird PAH-Spezialisten ein oral zu verabreichendes Präparat mit positiven langfristigen klinischen Perspektiven zur Verfügung stehen, das auf den Prostazyklin-Signalweg abzielt. Wir werden eng mit den Gesundheitsbehörden zusammenarbeiten, um das Medikament den von PAH betroffenen Patienten so rasch wie möglich zukommen zu lassen.“
PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.
PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.
In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.
Trotz dieser Fortschritte auf dem Gebiet der PAH sind die Überlebensraten viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.
DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGES
Der Prostazyklin-Signalweg ist einer von drei wesentlichen in die Pathophysiologie und Behandlung von PAH involvierten Signalwegen. Prostazyklin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei manchen Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt. Dadurch dominieren die schädlichen Effekte von zu hohen Mengen an ausgeschüttetem Endothelin.
ÜBER SELEXIPAG
Selexipag, ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist ein wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in Tablettenform.
Selexipag bindet selektiv an den Prostazyklin-Rezeptor (auch IP-Rezeptor genannt). Der IP-Rezeptor ist einer von 5 verschiedenen Prostanoid-Rezeptoren. Prostazyklin aktiviert den IP-Rezeptor und bewirkt dadurch eine Erweiterung der Gefässe und verhindert die Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen. Anders als Prostazyklin-Analoga bindet Selexipag gegenüber den anderen Prostanoid-Rezeptoren selektiv an den IP-Rezeptor. In präklinischen Modellen zeigte sich eine positive Wirkung der selektiven Bindung an den IP-Rezeptor auf die Wirksamkeit sowie auf die Verminderung von Nebenwirkungen, die durch die Aktivierung anderer Prostanoid-Rezeptoren wie EP1 und EP3 hervorgerufen werden. [1,2,3]
Selexipag war zuvor in einer 43 Patienten umfassenden plazebo-kontrollierten doppelblinden Phase-II-Studie untersucht worden, in der die Patienten im Verhältnis 3:1 zusätzlich zu einem PDE-5-Inhibitor und/oder Endothelin-Rezeptor-Antagonisten entweder Selexipag oder Plazebo erhalten hatten [4]
ÜBER GRIPHON
GRIPHON, (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON – Prostazyklin (PGI2)-Rezeptor-Agonist gegen pulmonale arterielle Hypertonie) war eine randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete, plazebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht wurde.
Die GRIPHON-Studie wurde in 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im Raum Asien-Pazifik und in Afrika durchgeführt. Sie war die grösste jemals verwirklichte PAH-Langzeitstudie, die auf klinische Ereignisse ausgerichtet wurde.
Die Patientenrekrutierung für GRIPHON wurde im Mai 2013 mit 1.156 Patienten abgeschlossen. Es handelt sich um die bisher grösste randomisierte Kontrollstudie bei PAH-Patienten. Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Plazebo – nach Bedarf zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor), wenn sie vor Aufnahme der Studie wenigstens 3 Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu Studienbeginn erhielten 80% der Patienten eine oral verabreichte spezifische PAH-Therapie: entweder ERA oder PDE-5-Inhibitor oder eine Kombination von beiden.
Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie sollte aufgezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Plazebo verlängert. Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle Morbiditäts- und Mortalitätsereignisse wurden von einer gegenüber der Behandlung verblindeten Kommission, dem Critical Event Committee, begutachtet
DOSIERUNG IM RAHMEN DER GRIPHON-STUDIE
Die Hochtitrierung von Selexipag ermöglicht eine individuelle Einstellung der Dosis für jeden einzelnen Patienten auf der Grundlage der individuellen Verträglichkeit. Im Rahmen der GRIPHON-Studie lag die anfängliche Dosis bei 200 Mikrogramm (mcg) zweimal täglich und wurde in Schritten von 200mcg zweimal täglich auf ein Maximum von 1600mcg zweimal täglich gesteigert.
ÜBER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT BEI DER GRIPHON-STUDIE
Die häufigsten Nebenwirkungen in der GRIPHON-Studie, die bei der Verabreichung von Selexipag häufiger als bei Plazebo auftraten, stimmten mit denen anderer Prostazyklin-Therapien überein: Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Kieferschmerzen, Erbrechen, Gliederschmerzen, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Hautrötungen.
Der Anteil der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abbrachen, lag bei 14 Prozent für Selexipag sowie bei 7 Prozent für Plazebo.
ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION MIT NIPPON SHINYAKU
Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, dem ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die unter pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) leiden. Dieser Wirkstoff war ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert worden. Actelion ist für die globale Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich, während beide Unternehmen die Substanz in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.
Literaturhinweise
Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880
NIPPON SHINYAKU
Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku finden Sie über:
www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html
